پیشرفت‌های دانش شناخت بیماری صرع

تعارف و طبقه‌بندی‌ها در دانش صرع

تعاریف در صرع همیشه مشکل‌ساز بوده است. اگرچه صرع دارای تشنجات مکرر است اما همه تشنجات در تعریف صرع قرار نمی‌گیرند، برای مثال تشنج ناشی از تب یا دارو. در طبقه‌بندی‌های قبلی دشواری‌های موجود در تعاریف عمدتا با بررسی‌های سندروم‌های الکتروکلینیکال بررسی می‌شد. اما داده‌های جدید ناشی از تصویربرداری مدرن و ژنتیک می‌بایست با آنها ترکیب شود.

تشخیص صرع نیز مشکل است زیرا در عمل، تشخیص الکتریکال صرع ممکن است در حالت اینترایکتال مخفی بماند خصوصا در مواردی که تشنجات شایع نباشند. علاوه بر این، در برخی از موارد ممکن است "Epileptic EEG" در زمینه انسفالوپاتی صرعی باشد. به‌ طور مثال در سندروم لاندوکلفنر همین موضوع باعث می‌شود که تشنج، چهره بالینی غالب بیماری نباشد و بر فرض مثال اختلال شناختی غالب باشد.

در سال 2017 لیگ جهانی صرع (ILAE) اجماعی مفید و کاربردی را ترتیب داد که به همه جنبه‌های صرع بپردازد و به این نکته اشاره کرد که هر سندروم صرعی می‌تواند ماحصل تاثیر عوامل بالینی، الکتروفیزیولوژی، اتیولوژیکی و کوموربیدیته باشد. همچنین همیشه مشخص نیست که تشنج جزِیی از صرع ژنرالیزه است یا فوکال. همچنین در بعضی شرایط مثل توبروس اسکلروزیس، نقش عوامل ژنتیک و ساختاری می‌توانند هم‌پوشانی داشته باشد. 

برخی از اصطلاحات حذف شدند. برای مثال، صرع‌ دوران کودکی که تشنج در آنها فروکش می‌کند را به جای خوش‌خیم (benign) امروزه Drug Responsive می‌نامیم، به این معنا که کودکانی که تشنج آنها برطرف می‌شود، ممکن است عوارض روانی-اجتماعی قابل توجهی داشته باشند.

ILAE همچنین به این سوال پرداخته است که آیا یک تشنج منفرد ممکن است به عنوان صرع در نظر گرفته شود یا نه و نتیجه‌گیری کرده که اگر احتمال بیش از 60 درصد وجود داشته باشد، ممکن است همان یک تشنج را صرع در نظر گرفت. همچنین صرع را زمانی می‌توان درمان شده (Cure) در نظر گرفت که فرد بدون درمان برای مدت ده سال تشنج نداشته باشد. این تعاریف جنبه کاربردی و پراگماتیک به صرع داده و باعث شدند تصمیمات در حوزه صرع آسان‌تر و راحت‌تر شود.

برخی از انواع صرع‌های لوب فرونتال از لحاظ تشخیصی مشکل هستند و ممکن است حتی در ابتدا به عنوان اختلالات حرکتی مثل "Paroxysmal Nocturnal Dystonia" در نظر گرفته شوند. این وضعیت با دانستن این موضوع پیچیده‌تر می‌شود که بدانیم افراد با صرع لوب فرونتال ممکن است دچار Epilepsy Nocturnal Wandering در حین خواب شبانه باشند که بسیار شبیه پاراسومنیاها است و همچنین ممکن است حرکات شبانه مختصری داشته باشند که ممکن است ناشی از دیس‌شارژ تشنجی نبوده و نوعی Release Phenomena باشد. همچنین ممکن است بیشتر از جمعیت عمومی از پاراسومنیاها رنج ببرند و بنابراین در طبقه‌بندی‌های جدید به آن‌ها sleep Related Hypermotor Epilepsy اطلاق می‌شود. 

استاتوس اپیلپتیکوس و انسفالیت لیمبیک 

ILAE اخیرا استاتوس اپیلپتیکوس را بدین‌گونه تعریف کرده که استاتوس ماحصل فعال شدن مکانیسم‌هایی که تشنج را بیش از حد (زمان t1) طولانی می‌کنند و یا نقص در مکانیسم‌هایی است که باعث توقف تشنج می‌شوند. نتیجه این تشنج طول کشیده بعد از زمان t2، ایجاد عوارضی مثل مرگ سلولی و تغییرات شبکه عصبی است. در استاتوس اپیلپتیکوس ناشی از تشنج تونیک کلونیک ژنرالیزه، زمان t1 بیش از 5 دقیقه تعریف شده و از این مدت زمان به بعد، زمانی است که درمان باید شروع شود. زمان t2 نيز که منجر به شروع عوارض برگشت‌ناپذیر می‌شود، 30 دقیقه درنظر گرفته شده است. استاتوس اپیلپتیکوس را از چهار منظر علامت‌شناسی، علت‌شناسی، تغییرات نوار مغزی و سن مورد بررسی قرار می‌دهند. این بررسی‌ها عمدتا به این منظور صورت می‌گیرد که پیش‌آگهی فرد مورد سنجش قرار گیرد.

نتایج مطالعه Pampart نشان داد که میدازولام عضلانی، تاثیر مشابه لورازپام وریدی در درمان زودرس استاتوس دارد. در مطالعات حیوانی این نکته ثابت شده است که با گذشت زمان، استاتوس میزان نوروترنسمیترهای مهاری مانند گابا کم شده و به میزان رسپتورهای NMDA افزوده می‌شود. در مورد تاثیر زودرس بنزودیازپین‌ها در کنترل استاتوس، مطالعات ساختارمند محکمی وجود دارد اما در مورد ادامه درمان، مطالعات چندان پایه‌های قوی ندارند. مثلا Shorvon و همکاران در متاآنالیزی که انجام دادند، به این نتیجه رسیدند که تاثیر داروهایی مانند فنی‌تویین، والپروات، لوتیراستام و فنوباربیتال در کنترل استاتوس مقاوم به بنزودیازپین بین 50 تا 70 درصد است. نتیجه آن که تمامی این داروها می‌توانند موثر باشند اما چارچوب و راهنمايي برای انتخاب نوع درمان نيستند.

برای درمان استاتوس اپیلپتیکوس مقاوم به داروهای خط دوم نیز بر طبق مطالعه Shorvon، استفاده از بنزودیازپین‌های تزریقی و داروهای بیهوشی کیفیتی پایین دارند. کتامین به علت اثر ضد NMDA در حال گسترش استفاده در استاتوس‌های مقاوم به درمان می‌باشد.

امروزه مشخص شده است که بعضی از انواع تشنجات استاتوس اپیلپتیکوس مقاوم به درمان که قبلا به عنوان علت نامشخص محسوب می‌شدند، در حال حاضر به عنوان تشنجات ناشی از اتوآنتی‌بادی‌ها خصوصا NMDA , LGI1 و گاها CASPR2 مي‌توان طبقه‌بندی شوند. بعضی از انواع این اتوآنتی‌بادی‌ها الگوي منحصربه‌فردی دارند. برای مثال در LGI1 تشنجات ویژه‌ای در صورت و دست دیده می‌شود که می‌تواند پیش‌درآمد نوعی انسفالوپاتی باشد.

انسفالوپاتی لیمبیک باعث تغییراتی در مدیال لوب تمپورال شده که در MRI مشخص می‌شود و می‌توان با درمان ایمونوتراپی و درمان تومور زمینه به بیمار کمک کرد. این درمان‌ها بیشتر از خود داروهای ضدصرع به بیمار می‌تواند کمک کنند. در برخورد با انسفالیت لیمبیک، گمان اولیه حتی قبل از آماده شدن جواب آزمایشات تخصصی، برای شروع درمان کفایت می‌کند. بسیاری از این بیماران با درمان بهبود ژيدا مي‌كنند اما عوارضی مثل تداوم تشنجات و اسکلروز هایپوکامپ همچنان باقی خواهد ماند.

درمان دارویی صرع و مکانیسم‌های دخیل در آن ( ژنتیک )

در سال 2000 در یک مطالعه نشان داده شد که 63 درصد افراد مبتلا به صرع با داروهای موجود شانس Seizure Free خواهند داشت. با این‌که در طی سال‌ها داروهای زیادی به بازار آمده است، اما شانس برخورداری از Seizure Free چندان تغییری نکرده است.

تاثیرات داروهای ضدتشنج که از طریق کانال‌های یونی یا نوروترنسمیترها اعمال می‌شود، تغییری نکرده است. اما بحثی که امروزه وجود دارد این است که در بعضی شرایط خاص می‌توان از روش‌های دیگری استفاده کرد.

در بین درمان‌های دارویی معمولا نورولوژیست‌های بالغین از اتوسوکساماید غافل می‌شوند به علت اینکه عمدتا در درمان ابسانس اثر دارد و روی کانال‌های کلسیمی T-Type تاثیر خواهد داشت. والپروات و اتوسوکساماید تاثیر بسیار بیشتری در درمان صرع ابسانس کودکی نسبت به لاموتریزین دارند. 

علی رغم وجود شواهد کافی در زمینه ژنتیک در IGE، هنوز ژن‌های دخیل در آن شناخته نشده است. یک مطالعه وسیع ژنتیکی اخیرا از نقش SCNA1 (ژن شناخته شده دخیل در GEFS+)، PCDH7 و PCDH19 (که در صرع و اختلال یادگیری نقش دارند) سخن به میان آورده است.

مهم‌ترین استفاده از فارماکوژنتیک در صرع در حال حاضر مربوط است به شناسایی افراد آسیایی با HLAB*1502 که مستعد بروز استیونس جانسون بر اثر مصرف کاربامازپین هستند که می‌توان با غربالگری مناسب از بروز آن جلوگیری کرد. دانش ژنتیک در جنبه‌های دیگر درمان نیز نقش دارد. سال‌ها این نکته را می‌دانستیم که داروها با خاصیت مهارکننده کانال‌های سدیمی می‌توانند باعث وخامت کودکان مبتلا به سندروم Dravet شوند. امروز می‌دانیم که در این سندروم موتاسیون‌هایی خصوصا درژن SCNA1 به وجود آمده که باعث کاهش عملکرد یا از دست رفتن کامل عملکرد کانال‌های سدیمی می‌شوند. موتاسیون در ژن SCNA8 نیز می‌تواند باعث صرع شود که گاهی علایم شبیه Dravet دارد. 

از جمله موارد دیگر تاثیر رژیم کتوژنیک در افرادی است که کمبود GLUT1 دارند و به این درمان به خوبی جواب می‌دهند. Retigabin در درمان کسانی که موتاسیون کانال‌های KCNQ2 دارند، تا حد زیادی می‌تواند تاثیر داشته باشد. تاثیر داروی ممتنتین را در موتاسیون‌های ژن GRIND2 می‌توانیم مشاهده کنیم.

این موارد نمونه‌هایی از اهمیت بررسی و جایگاه ژنتیک در درمان صرع هستند که البته نمونه‌های دیگری نیز در بررسی مقالات قابل ردیابی می‌باشد.