بازگشت
چرا رژیم های کتوژنیک برای درمان صرع موثرند؟
پیش از تولید داروهای ضدتشنج (ASM)، رژیم کتوژنیک استاندارد طلایی درمان صرع بود.
این رژیم که در دهه ۱۹۲۰ برای تقلید از متابولیسم روزهداری ساخته شد، سرشار از چربی است و کربوهیدرات کمی دارد و بسیار مؤثر میباشد. از میان افرادی که رژیمهای درمانی کتوژنیک را امتحان میکنند، نزدیک به نیمی حداقل ۵۰٪ کاهش تشنج را تجربه میکنند. برخی نیز کاملاً بدون تشنج میشوند.
پس از ۱۰۵ سال استفاده بالینی، این رژیم همچنان یک ابزار مهم در درمان محسوب میشود، هرچند دستورالعملها عمدتاً آن را برای حدود ۳۰٪ از بیماران مبتلا به صرع مقاوم به دارو (DRE) توصیه میکنند. با وجود اثربخشی اثباتشده، فقط کودکان خردسال نرخ پایبندی خوبی به آن دارند. این رژیم نیاز به حذف تقریباً کامل کربوهیدرات، پایش مداوم و سطحی از محدودیت غذایی دارد که بیشتر نوجوانان و بزرگسالان آن را غیرقابل تحمل میدانند.
تلاشها برای خوشایندتر کردن پایبندی به رژیم با توسعه جایگزینهای دارویی که اثرات رژیم را تقلید کنند، شکست خورده است، عمدتاً به این دلیل که علت مؤثر بودن رژیم هنوز تا حد زیادی یک راز است.
و این پارادوکس وجود دارد: جامعه پزشکی میداند که رژیم کار میکند اما نمیداند چگونه، و تا زمانی که چگونگی کار آن را کشف نکنند، نمیتوانند آن را به اندازه کافی برای بیشتر بیماران عملی سازند
یک قرن استفاده — و پرسشهای بیپاسخ
رژیم کتوژنیک کار راسل وایلدر، متخصص غدد در کلینیک مایو بود که در سال ۱۹۲۱ پیشنهاد کرد مزایای ضدتشنج روزهداری به کتونمی (وجود اجسام کتونی در خون) بستگی دارد. او استدلال کرد که اگر رژیم غذایی بتواند بدن را برای مدت نامحدود در حالت متابولیک شبیه روزه نگه دارد، ممکن است تشنج را بدون نیاز به نخوردن بیمار کنترل کند.
این رویکرد به اندازه کافی خوب عمل کرد و برای دو دهه به درمان اصلی صرع تبدیل شد. سپس داروهای ضدتشنج ظهور کردند و رژیم به تدریج کنار گذاشته شد. تا اواخر قرن بیستم، تنها تعداد کمی از بیمارستانهای کودکان از آن استفاده میکردند.
احیای آن از طریق افزایش علاقه به رژیم برای کودکان مبتلا به DRE شدید که تشنجشان به دو یا چند داروی ضدتشنج پاسخ نمیداد، انجام شد. شواهد اطفال اکنون قابل توجه است. یک متاآنالیز کاکرین از کارآزماییهای تصادفی کنترلشده نشان داد که کودکان تحت رژیم کتوژنیک تقریباً شش برابر بیشتر از کسانی که تحت مراقبت استاندارد هستند، شانس دستیابی به کاهش معنادار تشنج دارند، هرچند نویسندگان هشدار دادند که این تخمینها دارای عدم قطعیت قابل توجهی هستند.
شواهد مربوط به بزرگسالان همچنان ناچیز است. در ۵ سال گذشته هیچ کارآزمایی تصادفی کنترلشدهای رژیمهای درمانی کتوژنیک را در بزرگسالان مقایسه نکرده است. و حتی در جایی که شواهد قوی است، در مورد زمان تجویز رژیم اختلاف نظر وجود دارد. در حال حاضر، بیماران معمولاً باید در چندین دوره مصرف داروی ضدتشنج شکست بخورند تا دستورالعملها، درمان با رژیم کتوژنیک را توصیه کنند.
فقط در کمبود انتقالدهنده گلوکز نوع ۱ — ( GLUT1)یک بیماری متابولیک نادر که در آن انتقالدهنده گلوکز مغز دچار اختلال است — رژیم کتوژنیک درمان خط اول در نظر گرفته میشود. برای هر شکل دیگر صرع، این رژیم آخرین راهحل است.
فراتر از کتونها
نکتهای که بیشتر متخصصان روی آن توافق دارند این است که اثربخشی رژیم فراتر از فقط کتونهاست.
این موضوع خیلی ساده سازی است که فقط کتون اضافه کنیم و تشنج کمتری داشته باشیم
در واقع، از یافتههای کلیدی مقاله های مروری این است که اثرات ضدتشنج رژیم کتوژنیک به هیچ مکانیسم واحدی وابسته نیست. سطوح بالاتر کتون لزوماً به معنای تشنج کمتر نیست. در عوض، شواهد به حداقل دو تغییر اساسی اشاره دارد که ممکن است به پزشکان کمک کنند تا چگونگی کار رژیم کتوژنیک را برای بیماران توضیح دهند.
اولی مربوط به منبع سوخت مغز است. در طول تشنج، نورونها بیش از حد به مصرف سریع گلوکز برای انرژی وابسته میشوند — الگویی متابولیک که مرور آن را با اثر واربورگ در سرطان مقایسه کرده است.
رژیم کتوژنیک با تأمین اجسام کتونی که مستقیماً ماشینهای تولید انرژی مغز را تغذیه میکنند و متابولیسم گلوکز را دور میزنند، با این وضعیت مقابله میکند. به عبارت دیگر ، رژیم کتوژنیک مغز را از مسیر ناکارآمدی که تشنج از آن سوءاستفاده میکند، به یک منبع انرژی پایدارتر سوئیچ میکند.
دومی مربوط به تعادل بین تحریک و مهار است. مطالعات پیشبالینی نشان داده است که رژیمهای کتوژنیک نسبت گاما-آمینوبوتیریک اسید (GABA) — یک انتقالدهنده مهاری که فعالیت الکتریکی را کاهش میدهد — به گلوتامات (یک انتقالدهنده تحریکی) را افزایش میدهند. به نظر میرسد کتون بتا-هیدروکسیبوتیرات این تغییر را با افزایش آنزیمی که گلوتامات را به GABA تبدیل میکند، هدایت کند. در عمل، رژیم به ترمز زدن کمک میکند.
ارتباط روده
در میان جالبترین یافتهها، شواهد پیشبالینی نوظهوری است مبنی بر اینکه میکروبیوم روده ممکن است به طور فعال اثرات رژیم کتوزنیک را واسطهگری کند. این مرور به مطالعاتی اشاره کرد که نشان میداد موشهای پرورشیافته در محیط استریل و بدون باکتری از رژیمهای کتوژنیک سود نمیبرند مگر اینکه با باکتریهای روده موشهایی که تشنجشان به رژیم کتوژنیک پاسخ داده بود، کلونیزه شوند.
اگر باکتریهای روده به طور فعال اثرات ضدتشنج رژیم کتوژنیک را واسطهگری میکنند، هر چیزی که آنها را مختل کند — مانند آنتیبیوتیکها یا سایر مداخلات رایج — میتواند درمان را تضعیف کند.
برخی خانوادهها در مورد اثر پروبیوتیکها میپرسند، اما سویههای باکتریایی در مکملهای تجاری همانهایی نیستند که به نظر میرسد اهمیت دارند. «ماست میخورید، لاکتوباسیلوس است. عالی است. اما در واقع این باکتریهایی نیستند که در رژیم کتوژنیک رشد میکنند.»
رژیم کتوژنیک در یک قرص؟
علاقه پزشکان به درک نحوه عملکرد رژیم کتوژنیک فراتر از نیاز به توضیح مزایای درمانی آن به بیماران است.
به مدت ۱۰۵ سال، مردم سعی کردهاند بفهمند "آیا میتوان یک قرص ساخت؟" و پاسخ منفی است.» اثربخشی رژیم از تعامل مکانیسمهای متعدد آن ناشی میشود، نه هیچ مسیر واحدی. «شما یک ترکیب پیدا نمیکنید که هر کاری را که درمان رژیم کتوژنیک انجام میدهد، انجام دهد.»
با این حال، راه برای توسعه«داروهای درمانی بیشتری که بتوانند جنبههایی از رژیم کتوژنیک را تقلید کنند» باز است. اگر بیمار قادر یا مایل به پیروی از رژیم نیست، ترکیبی که حتی بخشی از اثرات آن را بازتولید کند، ارزش امتحان کردن را دارد.
یکی از موانع اصلی برای متخصصان مغز و اعصاب در تجویز رژیمهای کتوژنیک، پایبندی بیمار به دلیل ماهیت محدودکننده رژیم است. اگر بتوانیم محرکهای بیولوژیکی کلیدی اثرات ضدتشنج آن را شناسایی کنیم، ممکن است در نهایت درمانهایی را طراحی کنیم که برای بیماران عملیتر و قابل قبولتر باشند.»
تحقیقات نشان میدهد که این ممکن است صرفاً یک آرزو نباشد. یک مطالعه به تازگی منتشر شده نشان داد که بتا-هیدروکسیبوتیرات — کتون اولیه تولید شده توسط رژیم — با اتصال به گیرنده خاصی به نام HCAR2 بر روی نورونهای هیپوکامپ، تشنج را در موشها سرکوب میکند. هنگامی که گیرنده از نظر ژنتیکی حذف شد، بتا-هیدروکسیبوتیرات اثرات ضدتشنج خود را از دست داد. نیاسین، ویتامینی که مدت طولانی برای درمان کلسترول استفاده میشود، همان گیرنده را فعال کرده و سرکوب تشنج مشابهی ایجاد کرد.
اگرچه این یافته ثابت نمیکند که یک قرص میتواند جایگزین رژیم شود، اما یک هدف مولکولی خاص — و یک ترکیب موجود که میتواند به آن ضربه بزند — ارائه میدهد.
چه زمانی رژیم کتوژنیک تجویز شود؟
این مقاله مروری خواستار بازنگری پزشکان در مورد زمان تجویز رژیم کتوژنیک شده است. در حال حاضر، درمان با رژیم کتوژنیک معمولاً فقط پس از شکست درمان بیمار با چندین داروی ضدتشنج تجویز میشود.
اما نویسندگان مقاله استدلال کرده اند که این تأخیر ممکن است به مغز اجازه دهد مقاومتر به درمان شود و خواستار کارآزماییهایی شدند که رژیم را زودتر در روند درمانی بررسی کنند.
هنوز مسائل زیادی در اولویت های تحقیقاتی در این زمینه وجود دارد ، اگر این حوزه بتواند کارآزماییهای مقایسهای اثربخشی در مقیاس بزرگ انجام دهد و نشانگرهای زیستی پاسخ به درمان را اعتبارسنجی کند، «ممکن است بتوانیم برخی از زمانهای انتظاری که افراد باید برای توصیه به رژیم تحمل کنند را دور بزنیم.»
پایبندی به رژیم در میان بزرگسالان ممکن است همچنان دشوار باشد. «دادن یک شیشه شیر به نوزادی که شیر خشک متفاوتی دارد، بسیار سادهتر است. برای بزرگسالان پیروی از این نوع رژیم بسیار سخت و دشواراست.»
محدودیتهای تأمین بودجه نیز مشکل را تشدید میکند. مداخلات غذایی فاقد انگیزه تجاری هستند که در مورد توسعه داروها مشاهده میکنیم — شما نمیتوانید یک رژیم غذایی را ثبت اختراع کنید. و به طور کلی تحقیقات صرع در مقایسه با بار بیماری برای مدت طولانی کمبود بودجه داشته اند، به طوری که کارآزماییهای رژیمی بخش کوچکی از مطالعات ثبتشده را تشکیل میدهند.
🌟🌟🌟🌟🌟🌟🌟🌟💥💥💥💥💥
«ده سال دیگر، بیماری مبتلا به صرع به مطب ما میآید. بر اساس ژنتیک او، میتوانیم با صد در صد قطعیت به او بگوییم که رژیم درمانی کتوژنیک مفید خواهد بود یا نه — دقیقاً متناسب با نوع خاص جهش ژنتیکی او، با پیشگیری از عوارض جانبی که در خود درمان تعبیه شده است.»
اما اول، این حوزه باید مشکلی را که ۱۰۵ سال به دور آن چرخیده است حل کند — توضیح این که چرا درمانی که به وضوح کار میکند، باز هم به سختی به اجزای سازندهاش تقلیل مییابد.
