فراتر از آمیلوِِِِیید . در دنیای آلزایمر چه خبر است ؟

 داروهای ضد آمیلوئید، چشم‌انداز درمان بیماری آلزایمر (AD) را متحول کرده‌اند و برای اولین‌بار به پزشکان امکان دسترسی به درمان‌های موثر را داده‌اند. با این حال، کاربرد این داروها به زیرمجموعه‌ی نسبتاً کوچکی از بیماران مبتلا به علائم اولیه‌ی بیماری محدود شده است.

اما این بیماری فراتر از آمیلوئید است، محققان طیف وسیعی از اهداف درمانی را دنبال می‌کنند که شامل تمرکز روی پروتئین تاو، التهاب عصبی، اختلال عملکرد سیستم ایمنی، متابولیسم و سلامت سیناپس‌ها و بیومارکرهای عروقی می‌شود. این گسترش حوزه‌ی تمرکز، نشان‌دهنده‌ی درک روزافزونی است که می‌گوید مسیرهای زیستی متعددی در بروز آلزایمر نقش دارند، نه فقط یک فرآیند پاتولوژیک واحد.

تغییر در مسیر تحقیقاتی، در جدیدترین گزارش سالانه‌ی pipeline داروهای آلزایمر به وضوح دیده می‌شود. این گزارش به سرپرستی جفری کامینگز، دکترای پزشکی و علوم، از دانشگاه نوادا در لاس‌وگاس تهیه شده و نشان می‌دهد که درمان‌های هدف‌گیرنده‌ی آمیلوئید در حال حاضر فقط حدود ۲۰٪ از عوامل در دست توسعه‌ی بالینی را تشکیل می‌دهند.

لارا نیزنباوم، دکترای تخصصی، مدیر اجرایی توسعه‌ی دارو در بنیاد اکتشاف داروی آلزایمر در نیویورک، به مداسکیپ مدیکال نیوز گفت: «واقعاً یک تغییر بنیادین در نحوه‌ی هدف‌گذاری توسعه‌ی داروها رخ داده است. ما واقعاً از رویکرد آمیلوئید-محور فراتر رفته‌ایم و به چشم‌اندازی زیستی‌تر، دقیق‌تر و متنوع‌تر برای درمان رسیده‌ایم.»

پروتئین تائو در مرکز توجه قرار می‌گیرد

اگرچه تجمع آمیلوئید همچنان یکی از نشانه‌های بارز آلزایمر باقی مانده است، بسیاری از محققان بر این باورند که تائو ممکن است در نهایت به هدف درمانی مرتبط‌تری از نظر بالینی تبدیل شود.

آدام باکسر، دکترای پزشکی و علوم، محقق اصلی "پلتفرم تائو آلزایمر":«در حالی که بسیاری از افراد دهه‌ها پیش از شروع علائم آلزایمر، پلاک‌های آمیلوئیدی زیادی در مغز خود دارند، به محض اینکه شروع به انباشتن گره‌های تاو می‌کنند، علائم آغاز می‌شود.»

علاوه بر این، شدت و انواع علائمی که افراد از آلزایمر تجربه می‌کنند، به شدت با مقدار تائو انباشته شده در مغز و نواحی مغزی که در آن تجمع یافته، ارتباط دارد.»

 امیدوارکننده‌ترین استراتژی‌های هدف‌گیرنده‌ی تائو در دو دسته‌ی کلی قرار می‌گیرند: درمان‌هایی که تولید تائو را با کاهش سطح RNA پیام‌رسان (mRNA) تائو کاهش می‌دهند، مانند الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس و RNAهای خاموش‌کننده‌ی کوچک؛ و ایمونوتراپی‌هایی که برای پاکسازی تائو پاتولوژیک با هدف قرار دادن ناحیه‌ی متصل‌شونده به میکروتوبول آن طراحی شده‌اند، از جمله آنتی‌بادی‌های مونوکلونال و واکسن‌های درمانی.

یکی از درمان‌های هدف‌گیرنده‌ی تاو که بیشتر از همه مورد توجه است، داروی BIIB080 (دیرانرسن) ساخت شرکت Biogen است. این دارو یک الیگونوکلئوتید آنتی‌سنس است که برای کاهش تولید تائو از طریق خاموش کردن RNA پیام‌رسان تائو طراحی شده است. این دارو سال گذشته وضعیت "مسیر سریع" (Fast Track) را از سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) دریافت کرد.

اگرچه نتایج نهایی (topline) کارآزمایی فاز ۲ به نقاط هدف بالینی اولیه خود نرسید، اما BIIB080 با کاهش قابل‌توجه در نشانگرهای زیستی تائو و نشانه‌هایی از کاهش آهسته‌تر زوال بالینی در بیماران مبتلا به آلزایمر زودهنگام همراه بود.

بپرنماب (ساخت UCB)، یک آنتی‌بادی مونوکلونال ضد تائو، نیز نتایج امیدوارکننده‌ای نشان داده است. در کارآزمایی فاز ۲ TOGETHER، این دارو تجمع تائو را در مقایسه با دارونما در بیماران مبتلا به آلزایمر پرودرومال یا خفیف، بین ۳۳ تا ۵۵ درصد کاهش داد.

اگرچه این مطالعه در جمعیت کلی مطالعه به نقطه‌ی هدف اولیه‌ی خود نرسید، اما تحلیل‌های زیرگروهی از پیش تعیین‌شده، مزایای درمانی ثابتی را در پیامدهای شناختی و عملکردی متعدد نشان داد.

یک آنتی‌بادی مونوکلونال ضد تاو امیدوارکننده‌ی دیگر، اتالانتوگ (E2814) ساخت شرکت Eisai است. این دارو گونه‌های خاصی از تائو را هدف قرار می‌دهد که حاوی ناحیه‌ی متصل‌شونده به میکروتوبول (MTBR) هستند و در کاشت و گسترش آسیب‌شناسی تائو نقش دارند. در آزمایشات اولیه بر روی بیماران مبتلا به آلزایمر اتوزومال غالب، کاهش قابل‌توجه و پایدار در نشانگرهای زیستی MTBR-تائو در مایع مغزی-نخاعی (CSF) و پلاسما مشاهده شد.

اتالانتوگ در حال حاضر در ترکیب با داروی ضد آمیلوئید لکانماب مورد مطالعه قرار می‌گیرد که نشان‌دهنده‌ی علاقه‌ی روزافزون به حمله‌ی همزمان به چندین مسیر بیماری است. اتالانتوگ نیز وضعیت "مسیر سریع" FDA را دریافت کرده است.

ایمونوتراپی‌های فعال (واکسن‌ها) که برای تحریک سیستم ایمنی جهت پاکسازی تائو پاتولوژیک پیش از تشکیل گره‌های نوروفیبریلاری طراحی شده‌اند، نیز در دست توسعه هستند. از میان آنها، واکسن AADvac1 (ساخت Axon Neuroscience) برخی از امیدوارکننده‌ترین نشانه‌های اولیه‌ی کارایی را تولید کرده است.

در یک کارآزمایی فاز ۲ شامل بیماران مبتلا به آلزایمر تأییدشده با نشانگر زیستی، این واکسن با کاهش آهسته‌تر زوال بالینی و عملکردی و کاهش قابل‌توجه در نوروفیلامنت سبک (نشانگری از تخریب عصبی) همراه بود.

 یک کاندیدای امیدوارکننده‌ی دیگر، JNJ-64042056 است؛ یک واکسن ضد تائو که بر اساس پلتفرم واکسن فسفریله-تائو شرکت AC Immune ساخته شده و با همکاری جانسن توسعه یافته است. مطالعات اولیه نشان می‌دهد که این واکسن می‌تواند به طور ایمن، پاسخ ایمنی قوی و پایداری را در برابر تائو پاتولوژیک ایجاد کند، هرچند شواهد مربوط به کارایی بالینی هنوز محدود است. این درمان نیز وضعیت "مسیر سریع" FDA را دریافت کرده است.

ظهور محور عصبی-ایمنی

🟡 برای سالیان طولانی ، التهاب عمدتاً به عنوان یک پیامد ثانویه‌ی تخریب عصبی در نظر گرفته می‌شد. با این حال، شواهد روزافزون نشان می‌دهد که neuro inflammation (التهاب عصبی) ممکن است به طور فعال به پیشرفت آلزایمر کمک کند.

التهاب همواره در مغز بیماران آلزایمری وجود دارد و کاهش پاسخ التهابی نویدبخش کند کردن روند بیماری است.»

درمان‌های معطوف به محور عصبی-ایمنی در حال حاضر یکی از بزرگترین و سریع‌ترین بخش‌های در حال رشد در pipeline دارویی آلزایمر را تشکیل می‌دهند.

فعال‌سازی گیرنده‌ی TREM2 که بر روی میکروگلیاها (سلول‌های ایمنی ساکن مغز) یافت می‌شود، به عنوان یک استراتژی درمانی امیدوارکننده مطرح شده است. داروی VG-3927 (ساخت Vigil Neuroscience)، که اولین آگونیست خوراکی TREM2 در نوع خود است، به تازگی پس از آنکه مطالعات فاز ۱ ایمنی مطلوب، نفوذ قوی به مغز و تغییراتی در سطح TREM2 محلول در مایع مغزی-نخاعی (مطابق با درگیری هدف) را نشان داد، به مرحله‌ی آزمایش فاز ۲ راه یافته است.

همچنین TNF که یک مولکول پیام‌رسان التهابی قوی و دخیل در تخریب عصبی است، نیز به عنوان یک هدف درمانی امیدوارکننده ظاهر شده است. داروی XPro1595 (پگیپانرمین؛ ساخت INmune Bio)، یک مهارکننده‌ی انتخابی TNF که TNF محلول را خنثی کرده و در عین حال پیام‌رسانی ایمنی مفید را حفظ می‌کند، به تازگی برای آلزایمر زودهنگام وضعیت "مسیر سریع" FDA را دریافت کرده است.

اگرچه کارآزمایی فاز ۲ MINDFuL در جمعیت کلی مطالعه به نقطه‌ی پایانی اولیه‌ی خود نرسید، اما XPro1595 در زیرگروهی از بیماران که بر اساس نشانگر زیستی، هم آسیب‌شناسی آمیلوئیدی و هم التهاب بالا داشتند، نشانه‌هایی از مزیت را به همراه یک پروفایل ایمنی مطلوب نشان داد.

 فورالوماب داخل‌بینی (ساخت Tiziana Life Sciences)، یک آنتی‌بادی مونوکلونال تماماً انسانی ضد-CD3 که برای القای سلول‌های T تنظیمی و سرکوب نوروالتهاب طراحی شده است، در حال ارزیابی در مطالعات فاز ۲ است. این ارزیابی پس از آن صورت می‌گیرد که داده‌های اولیه‌ی تصویربرداری نشان داد این دارو، فعال‌سازی میکروگلیا را در بیماران مبتلا به آلزایمر کاهش می‌دهد.

 این تحقیقات دانشمندان را بسیار هیجان‌زده کرده اند و آنها امیدوارند که از پتانسیل عواملی که التهاب را هدف قرار می‌دهند سود برده تا تأثیری واقعی در درمان حوزه‌ی آلزایمر و زوال عقل مرتبط با آن ایجاد شود

ارتباط متابولیک

 متابولیسم انسولین نیز به عنوان اهداف درمانی مهم در آلزایمر مطرح شده‌اند. مفهوم آلزایمر به عنوان "دیابت نوع ۳" ریشه در شواهدی دارد که نشان می‌دهد اختلال در استفاده از گلوکز و مقاومت به انسولین در مغز ممکن است به تخریب عصبی کمک کند.

بیشتر توجهات بالینی بر روی آگونیست‌های گیرنده‌ی GLP-1 مانند سماگلوتاید متمرکز شده است. یک مطالعه در سال ۲۰۲۲ داده‌های حاصل از کارآزمایی‌های داروهای GLP-1 را در نزدیک به ۱۶۰۰۰ بیمار مبتلا به دیابت بررسی کرد و نشان داد که این داروها با کاهش ۵۳ درصدی خطر دمانس همراه هستند.

این سیگنال امیدوارکننده، انگیزه‌ای برای کارآزمایی‌های EVOKE و EVOKE+ شد تا بررسی کنند که آیا سماگلوتاید (از گروه GLP-1) می‌تواند پیشرفت بیماری و زوال شناختی را در بزرگسالان مبتلا به آلزایمر زودهنگام کند کند یا خیر.

اگرچه بیماران تحت درمان با سماگلوتاید کاهش ۳۰ درصدی در پروتئین واکنش‌گر C (CRP) و سایر نشانگرهای التهاب را نشان دادند، اما این تغییرات نشانگر زیستی به مزیت شناختی یا عملکردی قابل‌توجهی تبدیل نشد. با این وجود، تحقیقات برای کشف مسیرهای متابولیک به منظور تأثیرگذاری بالقوه بر پیشرفت بیماری از طریق اثرات ضدالتهابی، همچنان ادامه دارد.

 سایر درمان‌های متابولیک در دست بررسی عبارتند از: متفورمین که برای پتانسیل آن در بهبود پیام‌رسانی انسولین در مغز مورد مطالعه قرار گرفته، و بنفوتیامین، یک مشتق سنتز شده از ویتامین B1 که برای اصلاح ناهنجاری‌های متابولیسم گلوکز در مغز طراحی شده است. بنفوتیامین در حال حاضر در یک کارآزمایی فاز ۲ شامل بیش از ۴۰۰ بیمار مبتلا به آلزایمر زودهنگام، در حال ارزیابی است.

این کارآزمایی در حال انجام فاز ۲ بر اساس یافته‌های مطالعات مقدماتی قبلی بنا شده است که نشان می‌داد این دارو به خوبی تحمل می‌شود و با نشانه‌های مطلوبی در معیارهای شناختی و عملکردی همراه است.

.... حفظ و تقویت سیناپسهای مغز

فراتر از التهاب و متابولیسم، محققان اختلال عملکرد سیناپسی را هدف قرار داده‌اند؛ که یکی از نشانه‌های بارز آلزایمر و به شدت مرتبط با زوال شناختی است.

زرویمزین (ساخت Cognition Therapeutics)، یک مدولاتور خوراکی گیرنده‌ی سیگما-۲ است که برای جابجا کردن الیگومرهای سمی آمیلوئید از سیناپس‌های عصبی طراحی شده است، در مطالعه‌ی فاز ۲ SHINE بر روی بیماران مبتلا به آلزایمر خفیف تا متوسط، پروفایل ایمنی مطلوبی را نشان داده است. آمارها، مزیت شناختی بالقوه‌ای را در بیماران انتخاب‌شده بر اساس نشانگر زیستی نشان داده اند

 رویکرد دیگر متمرکز بر سیناپس، شامل تعدیل گیرنده‌ی سیگما-۱ است که در پاسخ‌های استرس سلولی و بقای نورون‌ها نقش دارد.

بلارکامزین (ساخت Anavex)، یک آگونیست خوراکی گیرنده‌ی سیگما-۱ است که برای افزایش انعطاف‌پذیری سلولی و مسیرهای پاکسازی پروتئین طراحی شده است، در یک مطالعه‌ی فاز 2b/3بر روی بیماران مبتلا به آلزایمر زودهنگام با کاهش آهسته‌تر زوال شناختی و عملکردی همراه بود.

 به دنبال پیشگامی انکولوژی

همانطور که pipeline درمانی آلزایمر فراتر از آمیلوئید گسترش می‌یابد، بسیاری از محققان بر این باورند که آینده‌ی درمان، مشابه پیشرفت‌های حوزه‌ی انکولوژی (سرطان‌شناسی) خواهد بود، جایی که رژیم‌های دارویی ترکیبی به طور همزمان چندین مسیر بیماری را هدف قرار می‌دهند.

 رژیم‌های ترکیبی متناسب با پروفایل نشانگرهای زیستی هر فرد، چشم‌انداز بلندمدت درمان آلزایمر را نشان می‌دهند، درست همانطور که رویکردهای چنددارویی، مراقبت از سرطان را متحول کرده است.

چنین استراتژی‌هایی می‌توانند عوامل خطر ژنتیکی، سابقه‌ی خانوادگی، شرایط هم‌زمان سلامت و نشانگرهای زیستی را در نظر بگیرند تا مشخص شود کدام "رویکرد ترکیبی یا چندجانبه" برای یک فرد خاص مؤثرترین خواهد بود.